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Normativa FDA e startup del settore diagnostico|.06

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Tra i commentatori della vicenda Theranos c’è stato chi ha sostenuto che Theranos dovrebbe essere inclusa nella lista di startup fallite per aver commercializzato i propri prodotti troppo presto, prima che questi  fossero pronti per il mercato. Si tratta evidentemente di un commento estremamente benigno e altresì fuori luogo, visto che le tempistiche per commercializzare prodotti o strumenti che hanno un impatto sulla salute dei cittadini non possono essere lasciate a decisioni di opportunità e strategie commerciali. Il motto delle start up  “move fast and break things” non vale laddove il prodotto venduto consiste in esami sanguigni e test diagnostici che influenzano decisioni cruciali da parte dei medici curanti e specialisti. Theranos offriva 240 test che possono rientrare in 4 macrocategorie : chimica clinica, immunologia, test del DNA, test su cellule. Secondo le stime di uno studio condotto dal College of American Pathologists (https://thepathologist.com/inside-the-lab/the-true-value-of-laboratory-medicine) risultati di test di questo tipo possono influenzare dal 60 al 70 percento delle decisioni mediche. I test di laboratorio sono fondamentali nella pratica medica quotidiana ed è pertanto di fondamentale importanza che siano accurati. Il principio “move fast and break things” non vale se in ballo c’è la salute dei pazienti, i pazienti non sono “cose”.

Se possiamo tollerare che una startup esageri nel raccontarsi dinnanzi agli investitori al fine di garantirsi un finanziamento, non può certamente ammettersi che questa stipuli un accordo commerciale per la vendita di test la cui accuratezza non è mai stata dimostrata né agli enti regolatori né in riviste specialistiche che prevedono un sistema di peer review. Ed è proprio il fatto che si sia permessa tale commercializzazione, grazie all’accordo tra Walgreens e Theranos, che pone seri dubbi sulla affidabilità del lavoro degli enti regolatori preposti ad assicurare che i pazienti e i consumatori non vengano ingannati su strumenti così importanti per la salute e danneggiati irreversibilmente.

Sappiamo che consumatori hanno intrapreso azioni legali contro Theranos. In particolare nell’Ottobre del 2016 il giudice distrettuale H. Russel Holland ha consolidato quattro proposte di class action contro Theranos nel Tribunale federale dell’Arizona in quanto Theranos avrebbe ingannato i consumatori in merito alla accuratezza dei risultati dei suoi test ed in merito all’affidabilità della propria tecnologia mettendo a rischio la vita dei pazienti. Sebbene inizialmente un rappresentante di Theranos avesse dichiarato alla stampa che l’azienda si sarebbe difesa vigorosamente rispetto a queste accuse, Theranos ha poi accettato, nell’ambito di un accordo raggiunto con l’Ufficio del procuratore generale dell’Arizona,  di pagare 4,65 milioni di dollari  per le restituzioni ai clienti dell’Arizona, i quali verranno individualmente rimborsati indipendentemente dal fatto che i risultati degli esami siano stati annullati o corretti. Theranos aveva venduto circa 1,5 milioni di analisi del sangue a più di 175.000 cittadini dell’Arizona.Theranos ha anche accettato di corrispondere 200.000 dollari di sanzioni civili, 25.000 dollari di spese legali e i costi per un amministratore che si occupi della distribuzione dei rimborsi ai consumatori. Inoltre, Theranos non può possedere, gestire o dirigere alcun laboratorio in Arizona per un periodo di due anni.  Theranos sarà inoltre soggetta in futuro a sanzioni civili fino a 25.000 dollari per violazione dell’accordo transattivo. Lo Stato dell’Arizona ha ritenuto che la pubblicità di Theranos abbia travisato il metodo, l’accuratezza e l’affidabilità dei suoi esami del sangue e che l’azienda non era conforme ai regolamenti federali contenuti negli Clinical Laboratory Improvement Amendments (“CLIA”) del 1988.

È comunque inquietante che si sia dovuto attendere un articolo del WSJ per scoprire che Theranos dal 2013 commercializzava test della cui accuratezza nessun ente regolatore si era mai occupato. La ragione principale dell’assenza di controlli da parte degli enti regolatori dipende dal fatto che Theranos ha registrato la propria tecnologia in categorie che godono di controlli minimi. Infatti i test venivano venduti sotto la designazione di “lab-development test” (LBTs) per cui invece che nella competenza dell’FDA, Theranos doveva solo sottoporsi ai controlli dei Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS).

I LBTs godono infatti di una deroga regolatoria per cui non è necessaria un’approvazione dell’FDA prima della commercializzazione, come invece avviene per la maggior parte dei farmaci e dei dispositivi medici. Tale deroga era stata inizialmente concepita per gli Istituti ospedalieri a carattere scientifico (Research Hospitals) i quali necessitano di modificare i test commerciali per adattarli a specifiche esigenze dei pazienti. Theranos ha utilizzato quindi quella deroga, ma a differenza dei ricercatori, Theranos non essendone obbligata, non ha mai pubblicato e sottoposto a peer review i risultati dei test condotti dal dispositivo di analisi proprietario. In sostanza quella deroga non ha mai creato grandi problemi quando usata dai Research Hospitals perché questi ultimi sono soliti pubblicare in ogni caso le loro sperimentazioni in riviste serie e sottoposte a processo di peer-review. Il discorso cambia però se la deroga è utilizzata da start up che sviluppano nuovi test a scopo di lucro, hanno interesse ad entrare nel mercato prima degli altri concorrenti e per proteggere il proprio know-how o le carenze della propria tecnologia omettono anche la pubblicazione di articoli in riviste scientifiche serie.

In realtà, volendo esser precisi, quando alcune riviste come Business Insider hanno iniziato a riportare lo scetticismo di esperti della comunità scientifica in merito alla tecnologia e i test di Theranos, l’azienda è stata costretta a pubblicare qualcosa, ma lo ha fatto in riviste di bassissima credbilità che non solo non prevedono peer review ma addirittura richiedono un pagamento per la pubblicazione. In questi articoli di Theranos nessuna informazione rilevante veniva fornita alla comunità scientifica in merito ai principi scientifici sulla base dei quali si basano i test e il macchinario di analisi Edison che rimangono tuttora sconosciuti. Le uniche informazioni disponibili alla comunità scientifica erano i brevetti e le informazioni fornite dall’azienda attraverso articoli giornalistici e il sito web ma che non possono in alcun modo sostituire letteratura scientifica sottoposta a peer review.

L’unico articolo scientifico serio pubblicato in merito alla tecnologia di Theranos è quello di Brian Kidd, Joel Dudley e altri colleghi della Scuola di Medicina del Mount Sinai di New York con il sostegno dell’Istituto Icahn for Genomics and Multiscale Biology che hanno analizzato l’accuratezza dei risultati dei test di Theranos in rapporto a quelli di LabCorp e QuestDiagnostic. Lo studio è stato condotto su 60 adulti sani per confrontare l’accuratezza di 22 esami di laboratorio clinici comuni tra gli esami del sangue ottenuti su i campioni contenuti in nanotainer e prelevati attraverso punture al dito dei pazienti (Theranos) e 2 importanti centri di test clinici che richiedono prelievi standard di venipuntura (Quest e LabCorp). I campioni sono stati raccolti a Phoenix, in Arizona, in una clinica ambulatoriale e presso i punti vendita al dettaglio con servizi nei punti di assistenza. “I risultati hanno segnalato che i test di Theranos rilevano valori al di fuori della norma 1,6 volte più spesso rispetto ad altri servizi di test (P < 0,0001). Delle 22 misurazioni di laboratorio valutate, 15 (68%) hanno mostrato una significativa variabilità interservizio (P < 0,002)“. In questo articolo si segnala “Abbiamo trovato risultati di panel test sui lipidi non equivalenti tra Theranos e altri servizi clinici. La variabilità dei servizi di analisi, i tempi di prelievo dei campioni e i soggetti hanno influenzato notevolmente i risultati di laboratorio. Lo studio ha concluso che mentre gli standard della pratica di laboratorio esistono per controllare questa variabilità, le disparità tra i servizi di analisi che abbiamo osservato potrebbero potenzialmente alterare l’interpretazione clinica e l’utilizzo dell’assistenza sanitaria. Una maggiore trasparenza e valutazione delle tecnologie di prova aumenterebbe la loro utilità nella gestione personalizzata della salute.”
Questo studio, pubblicato nel Marzo 2016, quando ormai era iniziato il declino di Theranos, non è stato dunque così disastroso, ma secondo il giornalista Carreyrou del WSJ non rappresenterebbe un elemento a favore per Theranos in quanto Theranos potrebbe aver consegnato agli scienziati del Mount Sinai i test ottenuti attraverso macchinari commerciali Siemens e non attraverso l’Edison.

Theranos non è in ogni caso l’unica azienda che ha usato la deroga per i LBTs a proprio vantaggio. Secondo un articolo del NY Times, Pathway Genomics, Admera Health e StrandLife Science sono società del settore diagnostico che vendono test per i tumori che possono condizionare scelte terapeutiche dei pazienti ma che non solo utilizzano la deroga, evitando di dimostrare all’FDA prova dell’accuratezza dei loro test, ma neppure pubblicano informazioni sui loro test nelle riviste scientifiche rilevanti. La deroga è sicuramente un’ottima scappatoia per queste società anche perché permette loro di mantenere segrete le metodologie sviluppate e perché nessuna norma le obbliga a pubblicare informazioni sui risultati dei test sviluppati.  Queste società non sono diverse da Theranos, ma sono sono solamente  riuscite sinora ad evitare la attenzione mediatica.

Naturalmente tutte queste società per poter usufruire della deroga evitano di vendere la propria tecnologia, ovvero svolgono i test all’interno dei propri laboratori. In ogni caso anche quando si applica la deroga dalla pre-approvazione della FDA queste società sono sottoposte ai controlli dei CMS ovvero dei Centers for Medicare and Medicaid Services. In particolare secondo le linee guida del CLIA sono obbligatori esami di rendimento secondo un programma approvato dai CMS o una agenzia accreditata che assicurino l’accuratezza dei testa sviluppati. Infatti la mancata accuratezza di esami del sangue ha conseguenze potenzialmente dannose per il paziente ma anche per il sistema sanitario, visto che potrebbero portare a visite e esami ulteriori non necessari. Non è chiaro perché i CMS non abbiano svolto dei controlli sull’accuratezza dei macchinari e i test di Theranos prima del 2016. I CMS hanno ammesso di non aver mai ispezionato la tecnologia di Theranos e questo può essere accaduto per una ragione precisa.

Infatti occorre frequentemente che un laboratorio che sta sviluppando tecnologia innovativa nel settore diagnostico, possa svolgere  i test su macchinari convenzionali (approvati dagli enti regolatori) e indichi gli strumenti innovativi come “oggetto di ricerca e sviluppo, non usati per test su pazienti”. Dunque è possibile che Theranos non abbia mostrato ai CMS i nuovi macchinari e dispositivi (Edison e NanoTainer) durante i controlli, sebbene nella comunicazione commerciale dichiarasse che i test erano svolti utilizzando questi ultimi.  È dunque possibile che i CMS durante le ispezioni si siano limitati a verificare l’accuratezza delle verifiche interne svolte dalla startup, abbia letto le procedure adottate, analizzato i dati a supporto della validazione delle metodologie e nello svolgere una ispezione dei luoghi non abbia avuto modo di esaminare l’Edison e il nanotainer.

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Secondo l’inchiesta del WSJ e le contestazioni dell’accusa, Theranos avrebbe inviato ai CMS, per i proficiency test, i risultati ottenuti con normali macchine Siemens, visto che l’Edison non funzionava. Alcuni dipendenti dei laboratori Theranos hanno anche inviato delle email per segnalare le condotte scorrette nei proficiency test alle autorità preposte, anche perché – da quanto dichiarato da questi informatori a Carreyrou – al fine di condurre i test sui pazienti si usavano macchinari Siemens e i campioni dei nanotainer venivano diluiti, con tutta una serie di procedure manuali e interventi sui macchinari tedeschi non previsti dalle procedure di utilizzo per avere risultati attendibili.

Dopo che è scoppiato lo scandalo, nel Novembre del 2015 i CMS hanno però svolto una ispezione del laboratorio di Newark (California) a cui son seguite sanzioni per Theranos per carenze gravi nelle pratiche del laboratorio che “rappresentano un pericolo immediato per la salute e la sicurezza dei pazienti”.

Per quanto concerne il “nanotainer” a quanto pare le ragioni del blando controllo da parte dell’FDA è dipeso dalla registrazione nella classe I di medical devices nel 2013. Dopo l’ispezione a sorpresa della FDA nell’ottobre 2015 il nanotainer è stato classificato dall’agenzia come appartenente alla Classe II e dichiarato un dispositivo “uncleared”.

Prima del crollo, Theranos aveva sempre sostenuto che seppur non necessaria una approvazione da parte dellFDA, per ragioni di trasparenza, aveva scelto autonomamente di sottoporre all’FDA oltre 120 dei 240 test proposti in commercio. In realtà l’unico test sottoposto all’FDA è stato il test per l’herpes nel 2014.

Uno dei ricercatori di Mount Sinai che ha svolto le analisi sui test di Theranos ha sostenuto che se la comunicazione di Theranos fosse stata più aderente alla realtà si sarebbe potuto forse guardare alla tecnologia sviluppata in maniera diversa. In effetti lo scandalo ha impedito di analizzare effettivamente lo stadio di sviluppo dell’Edison e di accertare se effettivamente certe tecnologie sviluppate da Theranos siano di qualche utilità. Ma se questi aspetti sono passati in secondo piano lo si deve al fatto che non è possibile una analisi pacata di una vicenda che ha messo a rischio la vita di tantissimi pazienti e che ha reso chiaro a tutti i cittadini quanto la regolamentazione attuale di questo settore presenti delle falle inquietanti.

 

 

 

 

 

 

 

 

Diritti d’autore e Termini di Utilizzo.Tutti i diritti sono riservati | Autore: Maria Luisa Manis |Data di Pubblicazione: 10/08/2019. L’utilizzazione del presente Articolo è consentita solo per le finalità e nei limiti previsti dall’Articolo 70 della L.663/1941 e a condizione che si rispetti la modalità di citazione in APA style per le citazioni di blog-post come fonti di ricerca scientifica. Nel caso di utilizzazione nell’ambito di un web-blog è possibile menzionare solo l’iniziale del nome, cognome dell’autore, anno, il titolo dell’articolo e link dell’articolo; nel caso di condivisione del link dell’articolo sui social media è possibile menzionare solo l’iniziale del nome e cognome dell’autore. Qualsiasi utilizzazione al di fuori dei limiti di cui all’Articolo 70 della L.663/1941 è vietato.Una volta pubblicato l’articolo non sarà oggetto di modifiche successive, salvo correzione di eventuali errori di battitura. Eventuali aggiornamenti sostanziali saranno espressamente menzionati nella stessa pagina dell’articolo. Si garantisce l’accessibilità permanente; in caso di rimozione del blog, l’articolo sarà reso disponibile in altra repository che ne  garantisca il libero accesso. Il presente articolo non equivale ad una consulenza professionale sul tema trattato.